RESUMO

Crosslinking (CXL) é o processo de formação de ligações covalentes intra e intermoléculas do colágeno do estroma corneano. Estudos tem demonstrado que o CXL foi capaz de estabilizar o ceratocone e as ectasias pós-refrativas por um período de 1 a 5 anos após o tratamento. Controvérsias permanecem no procedimento e nas suas variações técnicas. O presente trabalho teve por objetivo revisar a segurança e eficácia das variações técnicas mais comumente utilizadas.

Palavras-chave: Ceratocone; Ectasia; Córnea; Ceratócitos da córnea.

ABSTRACT

Collagen cross-linking (CXL) is the process of formation of covalent bonds withinand between the collagen molecules of the corneal stroma. Studies have shown that CXL was able to stabilize keratoconus and postrefractive ectasia for a period of 1–5 years after treatment. The procedure and its technical variations are still controversial. The aim of this study was to present a review on the safety and efficacy of the most commonly used technical variations of CXL.

Keywords: Keratoconus; Ectasia; Cornea; Corneal keratocytes.

INTRODUÇÃO

Cross-linking (CXL) é o processo de formação de ligações covalentes intra e intermoléculas do colágeno do estroma corneano¹. Esse processo também ocorre durante o envelhecimento e em pacientes diabéticos, devido a uma glicalização enzimática das fibras do colágeno².

O protocolo inicial, desenvolvido na Alemanha por pesquisadores da Universidade de Dresden em 1993, inclui a saturação do estroma corneano com uma substância fotossensibilizante, a riboflavina, e a posterior irradiação com ultravioleta A (UV-A) no comprimento de onda de 365 nm².

Apesar de o mecanismo exato ser desconhecido, acredita-se que a riboflavina após irradiação com UV-A origina a formação de radicais livres (oxigênio superóxido) que induzema essas ligações covalentes³.

O protocolo de Dresden, considerado padrão ouro e com o qual são comparadas todas as variações da técnica, inclui: remoção do epitélio na porção central da córnea (epithelial-off ou epi-off) com um diâmetro de 9mm; instilação de riboflavina 0,1% associada com dextran a 20% por 30 minutos e irradiação com UV-A (3 mW/cm2) por 30 minutos, resultando em um total de energia de 5,4 mJ/cm^{2 2,4}.

Estudos experimentais demonstraram que após esse procedimento as córneas tornavam-se mais resistentes, inclusive nos testes de digestão enzimática⁴. Estudos de segurança mostraram ausência de lesão endotelial, cristaliniana e retiniana, contanto que a irradiação fosse mantida nos mesmos níveis e a espessura do estroma corneano não fosse inferior a 400 micra⁵.

O primeiro estudo em humanos envolveu 22 pacientes (23 olhos) com ceratocone de graus moderados a avançados e mostrou que 16 olhos (70%) tiveram redução no Kmax em 2 D e 15 olhos (65%) apresentaram melhora da acuidade visual⁶. Estudos com maior número de pacientes e com seguimento mais longo demonstraram que o CXL foi capaz de estabilizar o ceratocone e as ectasias pós-refrativas por um período de 1 a 5 anos após o tratamento^7,8,9,10,11. Controvérsias permanecem no procedimento e nas suas variações técnicas. O presente trabalho teve por objetivo revisar a segurança e eficácia das variações técnicas mais comumente utilizadas.

CROSS-LINKING TRANSEPITELIAL

O protocolo de Dresden envolve a remoção do epitélio para permitir a penetração da riboflavina no estroma⁶. Durante o CXL, a difusãoda riboflavina é necessária para estender a eficácia de sua ação fotossensibilizante, para a reação oxidativa e também para evitar que o UV-A lese os tecidos oculares¹². A desepitelizacão corneana, entretanto, é a responsável pelo aparecimento da maior parte das complicações, tais como, infecção, haze e opacidades corneanas^13,14,15.

Estudos demonstraram que a remoção do epitélio pode lesar nervos corneanos basais e estromais, diminuindo a sensibilidade corneana¹⁶. A regeneração desses nervos ocorre no período de seis meses a um ano, porém, nesse intervalo há um risco maior de ulceração corneana pela diminuição da sensibilidade¹⁶.

Estudos experimentais comprovaram que o epitélio não bloqueia o UV-A, mas reduz a adequada difusão estromal da riboflavina diminuindo a efetividade do CXL¹². Agentes como cloreto de benzalcônio, álcool a 20%, EDTA e tetracaína, entre outras substâncias, foram usados para diminuir as "tight junctions" do epitélio e permitir a penetração da riboflavina^17,18. Apesar de tóxicas ao epitélio, estudos posteriores mostraram que essas substâncias não permitiam a adequada difusão estromal da riboflavina^17,18,19. Outras alternativas para evitar a remoção do epitélio incluíram a formação de um "pocket" estromal com laser de femtosegundo e a utilização da iontoforese²⁰. O laser de femtosegundo é capaz de confeccionar um "pocket" de diâmetro e profundidade definidos no estroma e assim permitir a administração direta da riboflavina no estroma corneano^21,22. Questões referentes à estabilidade biomecânica da córnea após o laser de femtosegundo foram levantadas^21,22. Na iontoforese, a aplicação de um gradiente baixo de energia sob a córnea aumenta o transporte molecular e facilita a penetração da riboflavina, que ainda assim não atinge concentrações comparáveis às obtidas no protocolo padrão²⁰. Apesar de promissor, até o momento, nenhum protocolo de CXL transepitelial mostrou a mesma eficácia em relação ao protocolo padrão^20,21. Mais recentemente, foi investigada a absorção de uma riboflavina anfifílica que seria mais bem absorvida pelo epitélio corneano²¹. O prolongamento do tempo de exposição dessa riboflavina, porém, não levou a um aumento da saturação estromal²¹.

CROSS-LINKING ACELERADO

O CXL acelerado teria a finalidade de reduzir o tempo de exposição aoUV-A de 30 minutos para poucos minutos²³. Essa redução do tempo cirúrgico traria vantagens tais como diminuição do desconforto do paciente e da desidratação do estroma corneano²³. Isso foi possível aumentando-se a fluência, mas mantendo-se a energia total do procedimento de 5.4J/cm2. Com os recentes avanços, é possível aumentar a energia para até 45mW/cm2 e, dessa forma, diminuir o tempo de exposição ao UVA para poucos minutos²³.

Diversos estudos avaliaram a segurança e eficácia do CXL acelerado. Um estudo retrospectivo com 16 olhos tratados com irradiação a 9mW/cm2 por 10 minutos concluiu que as medidas da ceratometria e da acuidade visual permaneceram estáveis nos6 e 12 meses de seguimento²⁴. Outros estudos sugeriram que a irradiação de 7 mW/cm2 por 15 minutos poderia ser suficiente para evitara progressão do ceratocone²⁵. Dados limitados para 18 mW/cm2 por 5 minutos de tratamento, porém, mostraram boa segurança mas eficácia duvidosa²⁶.

Wernli et al²⁷ encontraram respostas biomecânicas equivalentes, medidas por mudanças no módulo de Young a 10%, comparando o protocolo padrão (3 mW/cm2, 30 minutos) versus o rápido (10 mW/cm2 por 9 minutos). Hammer et al²⁸ encontraram uma diminuição no efeito do enrijecimento com o aumento da intensidade do UV-A acima de 30 mW/cm2, também medido por mudanças comparativas dos módulos de Young a 10%. Em contraste ao protocolo padrão, em alguns estudos, a linha de demarcação detectada ao OCT é menos densa, menos uniforme e encontrada em número menor decasosnos tratamentos acelerados²⁹.

Richoz e colaboradores mostraram que pode haver uma rápida depleção de oxigênio nos 10 a 15 segundos após exposição ao UV-A³⁰. Esses mesmos autores compararam a irradiação com UV-A pulsado (para permitir o restabelecimento de oxigênio) por 8 minutos versus UV-A constante por 4 minutos e demonstraram melhores resultados com o uso do UV-A pulsado³⁰.

Hashemian et al³¹ reportaram que houve menor diminuição na densidade dos ceratócitos e menor lesão dos nervos sub-basais nos protocolosacelerados. Ozgurhan et al³² também verificaram menor lesão dos nervos sub-basais no protocolo acelerado. Apesar desses achados, protocolos com alta intensidade de exposição ao UV-A (acima de 30 mW/cm2) têm mostrado resultados variáveis²⁹.

CROSS-LINKING EM CRIANÇAS

A indicação mais comum deCXL em pacientes pediátricos é para o tratamento do ceratocone. Crianças com ceratocone apresentam particularidades, tais como progressão acelerada da ectasia, má adesão ao tratamento e maior incidência de complicações decorrentes do tratamento³³.

O ceratocone em crianças é significativamente mais grave no momento do diagnóstico, com aproximadamente 27,8% apresentando estágio 4 da doença versus 7,8% dos adultos com o mesmo estágio no momento do diagnóstico³⁴. A progressão também é muito mais rápida em crianças do que em adultos. As teorias para explicar esse fato incluem reduzida rigidez biomecânica e a coexistência frequente de outras afecções (como alergias oculares)³⁴. O acometimento visual pode ser progressivo e afetar o desenvolvimento social, bem como educacional da criança^34,35. Esses fatores estimularam pesquisadores a avaliar a segurança e eficácia do CXL em pacientes pediátricos.

Em um estudo com seguimento por 4 anos, pacientes com idades inferiores a 18 anos submetidos a CXL "epi-off" apresentaram estabilização das medidas ceratométricas enquanto que pacientes com idades entre 18 e 39 anos, submetidos ao mesmo procedimento, apresentaram diminuição da ceratometria (aplanamento corneano)³⁶. O CXL transepitelial seria de especial utilidade nessa população, no entanto, estudos têm mostrado pouca eficácia³⁷.

Chatzis et al³⁵ avaliaram pacientes com idades entre 9 e 19 anos e verificaram que 88% dos pacientes tiveram progressão em curto intervalo de tempo. Esses mesmos autores avaliaram os resultados do CXL "epi-off" nessa população e demonstraram uma redução significativa nas medições Kmax 2 anos após o tratamento, porém com retorno aos valores do Kmax (pré-tratamento) após 3 anos. Concluíram que a população pediátrica, por apresentar rápida progressão, necessita de tratamento precoce e acompanhamento frequente mesmo após a realização do cross-linking.

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Fernando Betty Cresta
http://orcid.org/0000-0001-8754-5908
http://lattes.cnpq.br/8728631478677729

Micheline Borges Lucas Cresta
http://orcid.org/0000-0003-3670-0204
http://lattes.cnpq.br/7044876559785377

Milton Ruiz Alves
http://orcid.org/0000-0001-6759-5289
http://lattes.cnpq.br/6210321951145266

Recebido em: 20 de Fevereiro de 2017.
Aceito em: 25 de Fevereiro de 2017.